Azul de Metileno: Solução para o Alzheimer?

Introdução

O azul de metileno é a solução para a Doença de Alzheimer? Não. Mas para uma doença ainda sem solução definitiva e única o azul de metileno é uma das melhores armas.

Neste artigo, iremos explorar a maneira como o azul de metileno pode beneficiar os pacientes com Alzheimer, destacando suas ações nas mitocôndrias, antioxidantes, anti-inflamatórias, bem como na modulação da tau e beta-amiloide. Além disso, vamos analisar a sinergia existente entre a fotobiomodulação e o azul de metileno, e de que forma essa combinação pode se revelar promissora.

O Que é o Azul de Metileno?

O azul de metileno, um composto sintético usado como corante biológico e agente terapêutico, desperta interesse científico devido ao seu potencial neuroprotetor, uma vez que possui capacidade mitocondrial tanto como doador quanto como aceitador de elétrons. Além disso, é considerado uma solução, ainda que auxiliar, para a Doença de Alzheimer.

Mecanismos de Ação do Azul de Metileno

Toda pessoa com Doença de Alzheimer tem disfunção das mitocôndrias. O azul de metileno é uma arma eficaz

A mitocôndria é, de fato, a principal fonte de energia das células do cérebro. No caso do Alzheimer, a falha mitocondrial se torna um evento inicial e crucial no desenvolvimento da doença. Várias pesquisas mostraram que o azul de metileno melhora a função mitocondrial de várias maneiras:

1. Desvio do Complexo I e III: Para produzir energia, a mitocôndria usa quatro complexos, do I ao IV, para transmissão. No entanto, frequentemente a falha está nos primeiros complexos. O azul de metileno age como um mediador alternativo, permitindo a transferência direta de elétrons na cadeia respiratória das mitocôndrias para o último complexo. Isso ajuda a reduzir os radicais livres, diminuindo o estresse oxidativo. Além disso, acelera a produção de energia pelos neurônios.
2. Estabilização da Membrana Mitocondrial: O azul de metileno, por outro lado, estabiliza a membrana mitocondrial, evitando dessa forma a liberação de citocromo c e a ativação do processo de morte celular programada. A integridade das mitocôndrias é essencial para a sobrevivência das células nervosas, especialmente em ambientes estressantes, como na Doença de Alzheimer.

Na Doença de Alzheimer, o Azul de Metileno protege os neurônios contra radicais livres

O estresse oxidativo, que é crucial na Doença de Alzheimer, resulta do desequilíbrio entre radicais livres e antioxidantes presentes nas células. Contudo, o azul de metileno possui efeitos antioxidantes fortes.

1. Remoção de radicais livres: O azul de metileno reduz os radicais livres ao aceitar elétrons, assim formando leucometileno azul. Além disso, esse composto pode ser reciclado, protegendo as células por meio de um ciclo contínuo.
2. Aumento de Enzimas Antioxidantes: De acordo com estudos, o azul de metileno pode aumentar expressão de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase (SOD) e catalase, fortalecendo as defesas antioxidantes dos neurônios contra radicais livres.

O Azul de Metileno ajuda a controlar a inflamação do cérebro com Doença de Alzheimer

A inflamação no cérebro é, de fato, um aspecto crucial da Doença de Alzheimer. Ela é desencadeada pela ativação das células inflamatórias cerebrais, conhecidas como microglia, e pela liberação de substâncias inflamatórias. O azul de metileno, por sua vez, regula essa resposta inflamatória na seguinte seaquência:

1. Inibição da Ativação Microglial: O azul de metileno ajuda a reduzir a ativação das células de defesa no cérebro, diminuindo a produção de substâncias inflamatórias. Isso controla vias de comunicação importantes, como a NF-κB. Em resumo, esse composto pode ser benéfico desinflamar o cérebro.
2. Redução da Neurotoxicidade: A inflamação é tóxica para os neurônios. O azul de metileno reduz danos aos neurônios causados pela inflamação.

Interferência na Patologia da Tau e Beta-Amiloide

As placas de beta-amiloide e os emaranhados neurofibrilares de tau são proteínas que se acumulam fora e dentro dos neurônios na Doença de Alzheimer, e são extremamente lesivas aos neurônios. Mas felizmente, o azul de metileno afeta diretamente essas proteínas prejudiciais.

1. Inibição da Agregação da Tau: O azul de metileno interfere no processo de formação de emaranhados dessas proteínas nos neurônios. Experimentos feitos em laboratório mostram que o azul de metileno se conecta a partes específicas das proteínas, evitando que elas se agrupem.
2. Quebra de Agregados de Proteínas beta-amilóides no Cérebro: O azul de metileno, além disso, é capaz de quebrar grupos de proteínas, conhecidos como oligômeros de beta-amiloide, contribuindo para a diminuição da toxicidade dessa proteína no cérebro.

Estudos e Eficácia do Azul de Metileno

Redução de Disfunção Cognitiva Pós-Operatória

O AM administrado durante a cirurgia reduziu significativamente a incidência de delírio pós-operatório e disfunção cognitiva precoce em pacientes idosos submetidos a cirurgias não cardíacas. ¹

Melhora na Função Cognitiva em Doença de Alzheimer

Estudos em modelos animais de Alzheimer mostraram que o AM reduz os níveis de beta-amiloide (Aβ) e melhora os déficits de aprendizagem e memória, possivelmente através do aumento da atividade do proteassoma e da modulação da β-secretase. ²

Efeitos Neuroprotetores e Melhora Cognitiva em Hipoperfusão Cerebral Crônica

O azul de metileno demonstrou atenuar os déficits de aprendizagem e memória em modelos animais com hipoperfusão cerebral crônica, sugerindo benefícios para condições como comprometimento cognitivo leve e demência vascular.³

Efeitos de Melhoria Cognitiva

O azul de metileno melhora a atividade cerebral em tarefas de atenção e memória. Além disso, beneficia a recuperação da memória em seres humanos. Estudos de fMRI indicam que ele modula a conectividade de redes neurais, o que sugere potencial para aprimorar funções cognitivas. ^{4 5}

Sinergia Entre Fotobiomodulação Cerebral e Azul de Metileno no Tratamento do Alzheimer

A terapia com luz infravermelha e o azul de metileno são tratamentos promissores para o Alzheimer, melhorando a saúde celular, reduzindo danos e inflamações, combatendo problemas específicos da doença. Estimulam as mitocôndrias de forma complementar: o azul de metileno atua nos complexos I a III, enquanto a fotobiomodulação age no complexo IV. O azul de metileno atinge todas as regiões cerebrais, enquanto a fotobiomodulação cerebral é mais eficaz no córtex, estimulando frequências alfa e gama. ^{6 7}

Mecanismos de Ação da Fotobiomodulação (terapia com luz vermelha e infravermelha)

A Terapia Fotobiomodulação (FBM) atua principalmente pela interação da luz com com o complexo IV na cadeia mitocondrial. Essa interação pode resultar em:

1. Aumento da Produção de ATP: A terapia com luz vermelha e infravermelha estimula a atividade do complexo IV, aumentando a produção de ATP. O aumento da energia celular é crucial para a manutenção das funções neuronais e para a sobrevivência em um ambiente neurodegenerativo.
2. Redução do Estresse Oxidativo: A ativação do complexo IV pela FBM pode levar à redução dos radicais livres, diminuindo o estresse oxidativo. Além disso, a FBM pode aumentar a expressão de enzimas antioxidantes endógenas(produzidas pelo organismo).
3. Modulação da Inflamação: A terapia com luz tem mostrado capacidade de reduzir a neuroinflamação ao modular a ativação microglial e a produção de citocinas inflamatórias. ⁸

Sinergia Potencial Entre Fotobiomodulação e Azul de Metileno

A combinação de FBM e AM pode oferecer benefícios adicionais através de mecanismos complementares:

1. Aprimoramento da Função Mitocondrial: A fotobiomodulação cerebral aumenta a atividade do complexo IV. Além disso, o azul de metileno atua como um atalho para os complexos I e III. Com essa combinação, é possível otimizar a eficiência da cadeia respiratória mitocondrial. Isso resulta em um aumento na produção de energia e uma redução na produção de radicais livres.
2. Redução Potenciada do Estresse Oxidativo: Ambas as terapias têm propriedades antioxidantes. A terapia com luz infravermelha cerebral aumenta a expressão de enzimas antioxidantes, enquanto o azul de metileno reduz diretamente os radicais livres. Essa abordagem dupla pode proporcionar uma proteção mais forte contra o estresse oxidativo.
3. Modulação Sinérgica da Inflamação: A fotobiomodulação cerebral ajuda a reduzir a neuroinflamação ao controlar a ativação das células microgliais e a produção de citocinas inflamatórias. Além disso, o Azul de metileno potencializa esse efeito com sua ação anti-inflamatória. Portanto, a combinação dessas terapias pode resultar em uma modulação mais eficaz da resposta inflamatória.
4. Interferência na Patologia da Tau e Beta-Amiloide: O azul de metileno afeta a agregação da tau e beta-amiloide. Por outro lado, a FBM pode ajudar a limpar essas proteínas ruins, aumentando a função mitocondrial e a autofagia. Dessa forma, ao combinar essas abordagens, é possível reduzir os emaranhados e placas no cérebro de forma mais eficaz.

Conclusão

O azul de metileno representa uma abordagem promissora para o tratamento do Alzheimer, sendo a combinação das vias parenteral (intravenosa) e oral mais eficaz. Sua combinação com a fotobiomodulação cerebral é bastante inovadora. Costumamos ver resultados bastante rápidos com essa combinação, com estabilização do humor e melhora da cognição.

É muito importante que o azul de metileno seja usado apenas mediante prescrição médica. Isso porque é contraindicado para pessoas com deficiência de glicose 6-P desidrogenase e por quem usa antidepressivos, além de se tornar pró-oxidante em doses muito elevadas. Nos casos em que o azul de metileno está contraindicado geralmente usamos substitutos mitocondriais parenterais como l-acetil-carnitina, PQQ, Coenzima Q10 e NADH, de forma individualizada.

Na nossa clínica de medicina integrativa, em Copacabana, na zona sul do Rio de Janeiro, oferecemos terapias integrativas diversas como o azul de metileno e a fotobiomodulação cerebral, todas mediante intensa investigação médica com exames necessários e anamnese.

1. Yixu Deng et al. “Methylene blue reduces incidence of early postoperative cognitive disorders in elderly patients undergoing major non-cardiac surgery: An open-label randomized controlled clinical trial..” Journal of clinical anesthesia, 68 (2020): 110108 . https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2020.110108.
   ↩︎
2. David X. Medina et al. “Methylene Blue Reduces Aβ Levels and Rescues Early Cognitive Deficit by Increasing Proteasome Activity.” Brain Pathology, 21 (2011). https://doi.org/10.1111/j.1750-3639.2010.00430.x.
   ↩︎
3. A. Auchter et al. “Therapeutic benefits of methylene blue on cognitive impairment during chronic cerebral hypoperfusion..” Journal of Alzheimer’s disease : JAD, 42 Suppl 4 (2014): S525-35 . https://doi.org/10.3233/JAD-141527.
   ↩︎
4. P. Rodriguez et al. “Multimodal Randomized Functional MR Imaging of the Effects of Methylene Blue in the Human Brain..” Radiology, 281 2 (2016): 516-526 . https://doi.org/10.1148/RADIOL.2016152893.
   ↩︎
5. P. Rodriguez et al. “Methylene blue modulates functional connectivity in the human brain.” Brain Imaging and Behavior, 11 (2017): 640-648. https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6. ↩︎
6. M. Méndez et al. “Methylene blue and photobiomodulation recover cognitive impairment in hepatic encephalopathy through different effects on cytochrome c-oxidase.” Behavioural Brain Research, 403 (2021). https://doi.org/10.1016/j.bbr.2021.113164.
   ↩︎
7. Luodan Yang et al. “Mitochondria as a target for neuroprotection: role of methylene blue and photobiomodulation.” Translational Neurodegeneration, 9 (2020). https://doi.org/10.1186/s40035-020-00197-z.
   ↩︎
8. F. Cardoso et al. “Therapeutic Potential of Photobiomodulation In Alzheimer’s Disease: A Systematic Review..” Journal of lasers in medical sciences, 11 Suppl 1 (2020): S16-S22 . https://doi.org/10.34172/JLMS.2020.S3.
   ↩︎